Setelah kampung halaman mereka hancur, sahabat masa kecil Kafka Hibino dan Mina Ashiro bersepakat untuk menjadi perwira di Pasukan Pertahanan—sebuah organisasi militer yang bertugas melindungi Jepang dari monster-monster raksasa yang dikenal sebagai "kaijuu". Puluhan tahun kemudian, Kafka yang berusia 32 tahun hampir menyerah pada impian kepahlawanannya. Ia justru membersihkan sisa-sisa kaijuu yang dibantai setelah mereka dikalahkan oleh para prajurit gagah berani—termasuk Mina, yang telah berhasil mencapai tujuan bersama mereka.
Saat bertemu rekan kerja barunya, Reno Ichikawa, Kafka menghadapi cerminan dirinya di masa lalu: seorang pemuda ambisius yang satu-satunya keinginannya adalah bertempur sebagai anggota Pasukan Pertahanan. Sayangnya, keduanya segera terlibat dalam pertemuan aneh dengan seorang kaijuu jahat. Meskipun Kafka menunjukkan sifat heroik bawaannya dan menyelamatkan Reno dari kehancuran, ia terluka parah.
Saat keduanya memulihkan diri di rumah sakit, Kafka tampaknya diserang oleh salah satu monster lainnya. Hasilnya, ia memperoleh kemampuan untuk berubah menjadi kaijuu humanoid dengan kekuatan dan daya juang monster-monster raksasa yang mengancam Jepang. Dijuluki "Kaijuu No. 8" oleh militer, Kafka bertekad untuk menggunakan bakat barunya demi kebaikan bersama. Terikat oleh rasa saling menghormati, Kafka dan Reno berangkat untuk bergabung dengan para pejuang seperti Mina di garda terdepan Pasukan Pertahanan.
