Terselip di pegunungan dekat Sekolah Menengah Kunugigaoka yang elit, terdapat sebuah bangunan kecil terbengkalai yang menampung para siswa nakal dan putus sekolah Kelas 3-E. Diremehkan oleh teman-teman sebayanya, para siswa di kelas ini tampaknya memiliki sedikit harapan untuk memajukan karier akademis mereka. Hal ini terjadi hingga pemerintah nasional menugaskan mereka untuk melenyapkan ancaman terbesar bagi planet mereka: guru baru mereka.
Setelah menghancurkan bulan, profesor yang mirip gurita—dijuluki "Koro-sensei"—kini mengancam akan menghancurkan Bumi pada bulan Maret tahun berikutnya. Mengingat misi mereka, para siswa menyadari bahwa membunuhnya lebih mudah diucapkan daripada dilakukan. Koro-sensei tidak hanya dapat bergerak dengan kecepatan hingga Mach 20, tetapi ia juga dapat menahan hampir semua senjata duniawi. Ironisnya, ia juga terbukti menjadi salah satu guru terbaik yang pernah dimiliki Kelas 3-E. Melatih kelas untuk unggul dalam studi mereka sebagai siswa dan keterampilan sebagai pembunuh, Koro-sensei yakin bahwa kecerdikan dan kegigihan murid-muridnya akan mampu membawa mereka kembali ke kampus utama.
Melalui coba-coba, Nagisa Shiota, serta siswa-siswa lain dari Kelas 3-E, harus menemukan kelemahan Koro-sensei—dan dengan cepat, karena nasib dunia bergantung padanya.
